吃抗癫痫药过敏?基因惹祸!

来源:大洋网-广州日报| 2017-05-14 09:34:55|

  广州专家率先宣布找到导致服用抗癫痫药后过敏的基因

  抗癫痫药过敏是导致临床停药或撤药的主要原因。@视觉中国(图文无关)

  医学指导/ 中国抗癫痫协会副会长、广州医科大学神经科学研究所所长、广州医科大学附属第二医院癫痫中心主任医师廖卫平教授

  文/广州日报全媒体记者黄蓉芳 通讯员许咏怡

  癫痫,是神经科最常见的疾病。我国癫痫患者过千万,每年新增病例约40万,发病率达千分之八。目前,癫痫的主要治疗方式是药物治疗,大多数患者需要长期服药。然而,据了解,约16%的癫痫患者在服用芳香族抗癫痫药物后会出现皮肤型过敏反应,严重时出现剥脱性皮炎,致死性高达40%。

  这究竟是为什么呢?5月11日,广州医科大学神经科学研究所、广州医科大学附属第二医院癫痫中心率先宣布,该中心的研究人员发现了服用芳香族抗癫痫药物引发过敏症状的元凶。据悉,由该中心廖卫平教授领衔的研究团队联合香港、四川等地的研究机构,对340名癫痫患者进行了历时10年的追踪研究,终于发现导致服用芳香族抗癫痫药物后出现严重剥脱性皮炎的主要遗传性标志物就是一种叫HLA-A*24:02的基因,且敏感性高达81%。

  研究还发现,这种基因也是其它类型皮肤型过敏反应以及其他人种通用的风险基因。研究人员认为,这一发现可能会改变全世界医生的用药方式,拯救无数人的生命。这项研究成果已于5月6日发表在国际期刊Neurology(《神经病学》)上,是我国目前在该领域最大规模的研究。更重要的是,该研究成果能立即应用于临床患者。

  困境

  癫痫药过敏死亡率40%

  “癫痫是神经科最常见的疾病,全世界的癫痫发病率约为千分之八。” 廖卫平介绍,我国癫痫患者已经超过1000万,每年新增病例约40万。目前,药物治疗是癫痫的主要治疗方式,大多数患者需要长期服药,其中卡马西平、拉莫三嗪等常用的芳香族类抗癫痫药物在临床上是比较有效的药物。“只要坚持规范用药,60%~70%的癫痫患者的病情可以得到有效控制”。

  然而,在临床中的药物治疗中,大约有16%的癫痫患者会出现皮肤型过敏反应,包括会出现轻度的斑丘疹、重度的斯蒂文森-强生综合症和中毒性表皮坏死松解症,严重时会出现剥脱性皮炎,引起包括眼、嘴、生殖器在内的全身黏膜溃疡,皮肤起水疱,甚至出现全身表皮脱离。“就如同大面积烫伤,致死性高达40%”。

  廖卫平说,这种过敏在南方汉族人群,尤其是在广东及周边地区的汉族人群中发病率更高,明显高于其它地区及人群。而且,这种过敏的发生,没有性别和年龄的限制,通常发生于开始服用药物后的前8周,最快的是,服药后两三天即出现症状。

  “这也是临床停药或撤药的主要原因,因为如果不停药,过敏症状就会加重,甚至导致死亡。” 廖卫平说,在发现因为服用芳香族类抗癫痫药物而过敏之前,别说是患者,就是很多医生也不知道原因所在,因而让患者继续服用,结果导致患者严重过敏,甚至因此而死亡。

  突破

  率先发现抗癫痫药物致敏的通用风险基因

  为什么在临床上对癫痫患者明显有效的芳香族类抗癫痫药物,却会导致部分癫痫患者出现严重的过敏症状呢?这也是临床医生一直在思考的问题。研究者一直想找到与其相关的基因标志。

  廖卫平介绍,2004年中国台湾地区首次报道,导致汉族人群服用卡马西平后出现重度剥脱性皮炎的风险基因标志是一种叫HLA-B*15:02的基因,但是,却不能解释其它芳香族类抗癫痫药物导致的皮肤过敏。而且,这一基因,仅在我国南方人群中存在,且只有14%的人携带这一基因。在欧洲白人、日本人等其他人群中,均未发现这一基因标志。因而,这就无法解释欧美白种人等其他人群也出现过敏症状的现象。

  2006年,廖卫平率先在中国大陆开展抗癫痫药物导致的皮肤型过敏反应研究。随着研究的深入,研究团队除了证实HLA-B*15:02的确是导致我国南方汉族人群服用卡马西平后出现剥脱性皮炎的遗传标记之外,还发现一种叫HLA-A*24:02的遗传风险基因,可能会导致癫痫患者在服用芳香族类抗癫痫药物之后出现过敏。而且,这还可能是导致患者服用其它抗癫痫药物后出现剥脱性皮炎的通用风险基因。

  为了进一步“锁定”这一风险基因,廖卫平牵头联合省内外包括香港中文大学、中山大学第一附属医院、广东省人民医院、三九脑科医院、顺德第一人民医院、华西医院和武汉儿童医院7家机构,对340名患者进行了历时10年的追踪研究。最终明确,这一基因是南方汉族人群抗癫痫药物导致剥脱性皮炎的主要基因标记,可以解释80%以上患者的基因风险。

  研究人员同时发现,HLA-A*24:02这种风险基因,不仅我国南方汉族人群中约有26%的人携带,白种人、日本人等其他人群同样也有人携带,白种人群的携带率甚至更高。而且,这种基因在不同药物、不同类型皮肤型过敏中都有致病风险。

  应用

  患者可通过基因筛查避免致死性过敏

  廖卫平介绍,当HLA-B*15:02明确为卡马西平导致剥脱性皮炎的基因标记之后,美国FDA于2008年即建议,患者在服用卡马西平前应进行HLA-B*15:02基因检测,以避免剥脱性皮炎的发生。

  “而我们发现HLA-A*24:02这一风险基因后,可将卡马西平导致剥脱性皮炎的排除概率从69.6%提高到90%。” 廖卫平认为,不仅如此,由于这一风险基因也是其它抗癫痫药物的主要基因标记,因此,可使多个药物导致剥脱性皮炎的排除概率达到81%。同时,也为欧美白种人、日本人等其他人群以及其它类型的皮肤型过敏提供通用遗传标记。

  “也就是说,如果患者通过基因检测,携带HLA-A*24:02这种基因,就可以停用芳香族类抗癫痫药物,用其他非芳香族类抗癫痫药物替代。”他说,如果患者必须用某种芳香族抗癫痫药物才能控制病情,医生也可以在用药的同时,为患者进行抗过敏治疗,尽量将过敏反应降到最低。

  因此,廖卫平提醒,癫痫患者尤其是南方汉族人,在服用芳香族抗癫痫药物之前,应检测一下HLA-A*24:02这一遗传标记。对于携带这一遗传标记的患者,需慎用芳香族抗癫痫药物,以降低或避免致死性皮肤型不良反应的发生。

  案例1

  服卡马西平过敏,是因携带过敏基因

  廖卫平介绍,今年24岁的平平(化名),在几年前首次来到广州医科大学附属第二医院癫痫中心就诊时,是因为在此前的两个月内出现了四次癫痫发作。当时,医生根据她的病情判断,对症药物是芳香族抗癫痫药物卡马西平。

  “在用药之前,医生告诉她,服用卡马西平之后可能会出现一些不良反应,并建议她进行基因分型检测之后再开始服用。” 廖卫平说,但是平平当时一心只想赶紧服药控制病情,拒绝接受基因分型检测。结果,服药18天后,她就突然了出现眼红、喉咙疼痛、全身布满红色皮疹。病情很快加重,皮疹融合成片,棉签轻轻一碰皮肤就剥脱。

  回到医院复诊,医生为她做了基因分型检测,结果显示HLA-B*15:02、HLA-A*24:02呈阳性。也就是说,她拥有服用卡马西平之后会出现过敏的基因。医生让她立即停服卡马西平,接受抗过敏的相关治疗,并换用一种新的抗癫痫药物。经过19天的治疗,平平才痊愈出院。从此,平平都避免使用与HLA-B*15:02、HLA-A*24:02基因型相关的芳香族抗癫痫药物,坚持规律服用其他两种抗癫痫药物,病情控制得不错。

  案例2

  携带致敏基因,服拉莫三嗪也过敏

  今年9岁的花花(化名),5岁时就被诊断为“癫痫”,一直没有得到有效诊治。后来,来到广州一家医院治疗,医生根据她的病情,建议她服用同样属于芳香族抗癫痫药物的拉莫三嗪。花花服用拉莫三嗪后,病情很快好转。

  但是,服药两周后,花花突然全身出现红色的疹子,喉咙出现不适。在主管医生的建议下,花花转入广医二院癫痫中心进行诊治。接诊的廖卫平首先让她停服拉莫三嗪,基因分型检测时果然发现她HLA-A*24:02呈阳性。廖卫平一方面让她改服非芳香族类抗癫痫药物,另一方面对她进行抗过敏治疗。20天后,花花的皮疹痊愈出院。目前,她严格遵医嘱用药,定期复诊,病情也控制得很好。

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责任编辑:NE062

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